GlyNAC: Γλυκίνη και NAC ως υποστήριξη για την παραγωγή γλουταθειόνης
Η GlyNAC, ένας συνδυασμός γλυκίνης και NAC, υποστηρίζει την παραγωγή γλουταθειόνης από τον οργανισμό - ένα από τα βασικά στοιχεία της κυτταρικής προστασίας από το οξειδωτικό στρες. Ανακαλύψτε γιατί οι επιστήμονες μελετούν αυτόν τον συνδυασμό στο πλαίσιο της γήρανσης, των μιτοχονδρίων και της κυτταρικής ισορροπίας.
Τι είναι η GlyNAC;
Η GlyNAC είναι ένας συνδυασμός δύο ενώσεων: γλυκίνης και Ν-ακετυλοκυστεΐνης, ή NAC. Αυτός ο συνδυασμός είναι ενδιαφέρων κυρίως επειδή και οι δύο ενώσεις συμμετέχουν στην οδό που οδηγεί στη σύνθεση της γλουταθειόνης — ενός από τα βασικά στοιχεία της κυτταρικής άμυνας έναντι του οξειδωτικού στρες. [1], [2], [3], [5]
Η γλουταθειόνη, που συχνά συντομεύεται ως GSH, είναι ένα τριπεπτίδιο που αποτελείται από τρία αμινοξέα: γλουταμινικό, κυστεΐνη και γλυκίνη. Η σύνθεσή της απαιτεί τη διαθεσιμότητα κατάλληλων προδρόμων, γι' αυτό και κάθε συζήτηση για τη γλουταθειόνη θα πρέπει επίσης να περιλαμβάνει το ερώτημα εάν το σώμα διαθέτει τα απαραίτητα δομικά στοιχεία για να την παράγει. [2]
Γιατί η γλουταθειόνη έχει σημασία
Η σημασία της γλουταθειόνης πηγάζει από τον ρόλο της στη διατήρηση της κυτταρικής οξειδοαναγωγικής ισορροπίας. Η GSH συμμετέχει στην εξουδετέρωση των δραστικών ειδών οξυγόνου, στην προστασία των κυττάρων από την οξειδωτική βλάβη και στη συνεργασία με αντιοξειδωτικά ένζυμα. Για το λόγο αυτό, είναι ένα από τα σημαντικά συστατικά της κυτταρικής προστασίας, ειδικά υπό συνθήκες αυξημένου οξειδωτικού στρες. [2], [3]
Οξειδωτικό στρες και αντιοξειδωτική άμυνα
Το οξειδωτικό στρες αναφέρεται σε μια κατάσταση κατά την οποία η παραγωγή δραστικών ειδών οξυγόνου υπερβαίνει την αμυντική ικανότητα του σώματος. Με την ηλικία, το οξειδωτικό στρες και η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία περιγράφονται όλο και περισσότερο ως παράγοντες που σχετίζονται με τη γήρανση των κυττάρων και την επιδείνωση της κυτταρικής λειτουργίας. [4]
Γλυκίνη + NAC ως πρόδρομες ουσίες
Σε αυτό το πλαίσιο, η GlyNAC είναι ενδιαφέρουσα όχι ως «μοντέρνο συμπλήρωμα», αλλά ως συνδυασμός δύο προδρόμων που απαιτούνται για τη σύνθεση της γλουταθειόνης. Η NAC παρέχει κυστεΐνη, ενώ η γλυκίνη είναι άμεσο συστατικό του μορίου της γλουταθειόνης. [2], [5]
Μία από τις βασικές μελέτες για αυτό το θέμα είναι η δημοσίευση του 2011 του Sekhar και των συναδέλφων του. Οι συγγραφείς έδειξαν ότι σε ηλικιωμένους ενήλικες, τα μειωμένα επίπεδα γλουταθειόνης μπορεί να προκύψουν από μειωμένη σύνθεση και ότι η παροχή προδρόμων - κυστεΐνης και γλυκίνης - μπορεί να αποκαταστήσει τη σύνθεση της γλουταθειόνης και να μειώσει το οξειδωτικό στρες. [6]
Αυτή η μελέτη είναι σημαντική επειδή μετατοπίζει την εστίαση από το απλό ερώτημα «Υπάρχει έλλειψη γλουταθειόνης;» στο πιο πρακτικό ερώτημα: έχει ο οργανισμός πρόσβαση στα συστατικά που απαιτούνται για τη σύνθεσή της; Εάν το πρόβλημα είναι η περιορισμένη σύνθεση, τότε η υποστήριξη της διαθεσιμότητας κυστεΐνης και γλυκίνης γίνεται βιολογικά λογική. [6]
GlyNAC και Υγιής Γήρανση
Το πιο επιστημονικά δικαιολογημένο πλαίσιο για το GlyNAC αφορά τους ηλικιωμένους ενήλικες. Σε αυτήν την ομάδα, παρατηρούνται συχνότερα μαζί πολλά φαινόμενα: χαμηλότερα επίπεδα γλουταθειόνης, υψηλότερο οξειδωτικό στρες, μειωμένη μιτοχονδριακή λειτουργία, χρόνια χαμηλού βαθμού φλεγμονή και μείωση της σωματικής απόδοσης. [1], [4], [6], [7], [8]
Σε μια πιλοτική κλινική δοκιμή που αφορούσε ηλικιωμένους ενήλικες, 24 εβδομάδες συμπληρώματος GlyNAC συσχετίστηκαν με βελτίωση στην ανεπάρκεια γλουταθειόνης, μειωμένο οξειδωτικό στρες και βελτιώσεις στη μιτοχονδριακή λειτουργία, τη φλεγμονή, την αντίσταση στην ινσουλίνη, την ενδοθηλιακή λειτουργία, τη μυϊκή δύναμη, την ταχύτητα βάδισης και τη γνωστική λειτουργία. Ωστόσο, αυτή ήταν μια πιλοτική μελέτη, επομένως τα αποτελέσματα θα πρέπει να θεωρηθούν πολλά υποσχόμενα αλλά απαιτούν περαιτέρω επιβεβαίωση. [1]
Μια άλλη σημαντική μελέτη ήταν μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή σε ηλικιωμένους ενήλικες. Σε αυτήν τη μελέτη, 16 εβδομάδες συμπληρώματος GlyNAC περιγράφηκαν ως ασφαλείς και καλά ανεκτές στην ομάδα μελέτης και οι συγγραφείς ανέφεραν βελτιώσεις στα επίπεδα γλουταθειόνης, το οξειδωτικό στρες, τη μιτοχονδριακή λειτουργία, τη φλεγμονή και επιλεγμένες παραμέτρους που σχετίζονται με τη σωματική λειτουργία και τη γήρανση. Και εδώ χρειάζεται προσοχή, επειδή η μελέτη ήταν σχετικά μικρή. [7]
Περιορισμοί Ανεξάρτητης Έρευνας και Μελέτης
Αξίζει επίσης να αναλυθεί μια ανεξάρτητη μελέτη του 2022 που περιελάμβανε 114 υγιείς ηλικιωμένους ενήλικες. Σε αυτήν τη μελέτη, η GlyNAC ήταν καλά ανεκτή, αλλά το κύριο καταληκτικό σημείο δεν επιτεύχθηκε σε ολόκληρο τον πληθυσμό της μελέτης. Μια εκ των υστέρων ανάλυση υπέδειξε αύξηση των επιπέδων γλουταθειόνης σε άτομα με υψηλότερο οξειδωτικό στρες και χαμηλότερη αρχική κατάσταση γλουταθειόνης. [8]
Αυτή η μελέτη είναι ιδιαίτερα σημαντική επειδή βοηθά στην αποφυγή υπερβολικά γενικών υποσχέσεων. Τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η GlyNAC μπορεί να έχει το μεγαλύτερο νόημα όπου υπάρχει μεγαλύτερη ανάγκη για γλουταθειόνη - για παράδειγμα, παρουσία υψηλότερου οξειδωτικού στρες - παρά απαραίτητα ως συμπλήρωμα «για όλους». [8]
GlyNAC σε επιλεγμένες χρόνιες παθήσεις
Πέρα από τη γήρανση, η GlyNAC έχει επίσης μελετηθεί σε επιλεγμένες χρόνιες παθήσεις, αλλά τα δεδομένα είναι πιο προκαταρκτικά. Σε μια μελέτη ηλικιωμένων ασθενών με HIV, η χορήγηση συμπληρωμάτων GlyNAC συσχετίστηκε με βελτιώσεις στο οξειδωτικό στρες, τη μιτοχονδριακή λειτουργία, τη φλεγμονή, την ενδοθηλιακή λειτουργία, την αντίσταση στην ινσουλίνη, τη δύναμη και τη γνωστική λειτουργία. Ωστόσο, αυτή ήταν μια ανοιχτή μελέτη, επομένως η ισχύς των αποδεικτικών στοιχείων της είναι περιορισμένη. [9]
Σε μια πιλοτική μελέτη ασθενών με διαβήτη τύπου 2, η GlyNAC που λήφθηκε για 14 ημέρες βελτίωσε επιλεγμένες παραμέτρους της οξείδωσης των μιτοχονδριακών καυσίμων και μείωσε την αντίσταση στην ινσουλίνη. Οι συγγραφείς περιέγραψαν αυτά τα ευρήματα ως προκαταρκτικά αποτελέσματα απόδειξης της ιδέας - μια βάση για περαιτέρω έρευνα και όχι μια έτοιμη θεραπευτική σύσταση. [10]
Τι συμβάλλει η γλυκίνη
Η ίδια η γλυκίνη είναι το απλούστερο αμινοξύ, αλλά εκτελεί πολλές μεταβολικές λειτουργίες. Συμμετέχει, μεταξύ άλλων, στη σύνθεση γλουταθειόνης, κολλαγόνου, κρεατίνης, αίμης και πουρινών. Στο πλαίσιο της GlyNAC, ωστόσο, ο πιο σημαντικός ρόλος της είναι ως ένα από τα αμινοξέα που συνθέτουν τη γλουταθειόνη. [2], [11], [12]
Ο μεταβολικός ρόλος της γλυκίνης σε αυτό το άρθρο είναι η συμμετοχή της στη σύνθεση γλουταθειόνης και η συνεργασία της με τη NAC στην παροχή προδρόμων που απαιτούνται για την αναδόμηση της δεξαμενής GSH. [2], [6]
Τι συνεισφέρει η NAC
Η NAC, ή Ν-ακετυλοκυστεΐνη, είναι ένα παράγωγο της κυστεΐνης. Στην ιατρική, είναι γνωστή, μεταξύ άλλων χρήσεων, ως βλεννολυτικός παράγοντας και ως αντίδοτο σε περίπτωση υπερδοσολογίας παρακεταμόλης. Από την οπτική γωνία της γλουταθειόνης, το πιο σημαντικό σημείο είναι ότι η NAC μπορεί να αυξήσει τη διαθεσιμότητα της κυστεΐνης και η κυστεΐνη είναι ένα από τα βασικά υποστρώματα που απαιτούνται για τη σύνθεση της γλουταθειόνης. [5], [13]
Η NAC συχνά περιγράφεται ως μια ένωση με αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, αλλά μεγάλο μέρος της σημασίας της δεν προέρχεται απλώς από την «εξουδετέρωση των ελεύθερων ριζών», αλλά από την επίδρασή της στη διαθεσιμότητα της κυστεΐνης και, έμμεσα, στη σύνθεση της γλουταθειόνης. [5]
Ασφάλεια, Πλαίσιο και Υπεύθυνη Χρήση
Ταυτόχρονα, η NAC δεν είναι μια εντελώς ουδέτερη ουσία. Στη βιβλιογραφία, περιγράφεται γενικά ως καλά ανεκτή, αλλά οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν γαστρεντερικά συμπτώματα και η ασφάλεια εξαρτάται από τη δόση, την οδό χορήγησης και την κατάσταση της υγείας του ατόμου που τη χρησιμοποιεί. [5]
Σε ηλικιωμένους ενήλικες, άτομα με χρόνια νοσήματα, άτομα που λαμβάνουν πολλαπλά φάρμακα ή άτομα με νεφρική νόσο, ηπατική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο, άσθμα ή σημαντική γαστρεντερική ευαισθησία, η χρήση NAC ή GlyNAC θα πρέπει να εξετάζεται με προσοχή και κατά προτίμηση να συζητείται με γιατρό. Οι κλινικές μελέτες διεξάγονται σε συγκεκριμένους πληθυσμούς, δόσεις και καταστάσεις και τα αποτελέσματά τους δεν μπορούν να εφαρμοστούν αυτόματα σε κάθε άτομο. [5], [8], [13]
Περίληψη
Το πιο ειλικρινές συμπέρασμα από τα τρέχοντα στοιχεία είναι το εξής: Η GlyNAC μπορεί να υποστηρίζει την παραγωγή γλουταθειόνης, ειδικά σε ηλικιωμένους ενήλικες ή σε άτομα που επιβαρύνονται με υψηλότερο οξειδωτικό στρες, επειδή παρέχει δύο πρόδρομες ουσίες που απαιτούνται για τη σύνθεση της γλουταθειόνης. Ταυτόχρονα, δεν θα πρέπει να παρουσιάζεται ως ένα καθολικό συμπλήρωμα για όλους ή ως μέσο «αντιστροφής της γήρανσης». [1], [6], [7], [8]
Η GlyNAC είναι επομένως ένας ενδιαφέρων και βιολογικά λογικός συνδυασμός γλυκίνης και NAC. Η κύρια αξία της έγκειται στην υποστήριξη της οδού σύνθεσης γλουταθειόνης, όχι σε ισχυρισμούς μάρκετινγκ για «θαυματουργή αντιγήρανση». Τα ισχυρότερα δεδομένα αφορούν ηλικιωμένους ενήλικες, ενώ σε χρόνιες παθήσεις τα διαθέσιμα ευρήματα είναι πολλά υποσχόμενα αλλά ακόμη προκαταρκτικά και απαιτούν περαιτέρω έρευνα. [1], [7], [8], [9], [10]
Το υλικό χρησιμοποιήθηκε με την άδεια της Life Extension. Με επιφύλαξη παντός δικαιώματος.
Συχνές ερωτήσεις σχετικά με τη GlyNAC, τη Γλυκίνη, τη NAC και τη Γλουταθειόνη
Τι είναι η GlyNAC;
Η GlyNAC είναι ένας συνδυασμός γλυκίνης και Ν-ακετυλοκυστεΐνης, ή NAC. Και οι δύο ενώσεις είναι σημαντικές από την άποψη της σύνθεσης γλουταθειόνης: η γλυκίνη είναι ένα από τα αμινοξέα που συνθέτουν τη γλουταθειόνη, ενώ η NAC παρέχει κυστεΐνη — ένα άλλο απαραίτητο συστατικό. [1], [2], [5]
Γιατί είναι τόσο σημαντική η γλουταθειόνη;
Η γλουταθειόνη, συχνά συντομευμένη ως GSH, είναι ένα από τα βασικά στοιχεία της κυτταρικής άμυνας έναντι του οξειδωτικού στρες. Συμμετέχει στη διατήρηση της οξειδοαναγωγικής ισορροπίας, στην προστασία των κυττάρων από την οξειδωτική βλάβη και στην υποστήριξη της λειτουργίας των αντιοξειδωτικών ενζύμων. [2], [3]
Γιατί δεν αρκεί να μιλάμε μόνο για την ίδια τη γλουταθειόνη;
Επειδή το σώμα πρέπει να έχει τα δομικά στοιχεία που απαιτούνται για την παραγωγή γλουταθειόνης. Η σύνθεσή της απαιτεί, μεταξύ άλλων ενώσεων, κυστεΐνη και γλυκίνη. Μελέτες για τη γήρανση υποδηλώνουν ότι σε ηλικιωμένους ενήλικες, το πρόβλημα μπορεί να είναι όχι μόνο τα χαμηλά επίπεδα γλουταθειόνης, αλλά και η μειωμένη ικανότητα σύνθεσής της. [2], [6]
Γιατί η γλυκίνη συνδυάζεται ειδικά με τη NAC;
Η NAC είναι πηγή κυστεΐνης, ενώ η γλυκίνη είναι άμεσο συστατικό του μορίου της γλουταθειόνης. Ο συνδυασμός αυτών των δύο ενώσεων έχει επομένως μια λογική μεταβολική λογική: παρέχει δύο πρόδρομες ουσίες που απαιτούνται για τη σύνθεση της γλουταθειόνης. [2], [5], [6]
Για ποιον μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντική η GlyNAC;
Τα ισχυρότερα δεδομένα αφορούν τους ηλικιωμένους. Σε αυτήν την ομάδα, μελέτες έχουν παρατηρήσει χαμηλότερη κατάσταση γλουταθειόνης, υψηλότερο οξειδωτικό στρες, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, φλεγμονή και επιδείνωση ορισμένων λειτουργικών παραμέτρων. Η GlyNAC έχει μελετηθεί ακριβώς ως ένας τρόπος υποστήριξης της σύνθεσης γλουταθειόνης και των κυτταρικών προστατευτικών μηχανισμών σε αυτό το πλαίσιο. [1], [7], [8]
Η GlyNAC «αντιστρέφει τη γήρανση»;
Δεν θα πρέπει να παρουσιάζεται με αυτόν τον τρόπο. Σε μελέτες, οι συγγραφείς ανέφεραν βελτιώσεις σε πολλές παραμέτρους που σχετίζονται με τη γήρανση, αλλά αυτές ήταν μικρές κλινικές δοκιμές που διεξήχθησαν σε συγκεκριμένες ομάδες. Είναι πιο ακριβές να γράψουμε ότι η GlyNAC είναι ένας πολλά υποσχόμενος συνδυασμός που μελετήθηκε στο πλαίσιο της υποστήριξης της γλουταθειόνης, του οξειδωτικού στρες, των μιτοχονδρίων και της λειτουργίας του σώματος σε ηλικιωμένους ενήλικες. [1], [7], [8]
Έχει μελετηθεί η GlyNAC και σε χρόνιες παθήσεις;
Ναι, αλλά τα δεδομένα είναι πιο προκαταρκτικά. Η GlyNAC έχει μελετηθεί, μεταξύ άλλων, σε ηλικιωμένους ασθενείς με HIV και σε άτομα με διαβήτη τύπου 2. Τα αποτελέσματα ήταν πολλά υποσχόμενα όσον αφορά το οξειδωτικό στρες, τη μιτοχονδριακή λειτουργία και την αντίσταση στην ινσουλίνη, αλλά αυτές ήταν μικρές ή πιλοτικές μελέτες, επομένως δεν θα πρέπει να αντιμετωπίζονται ως έτοιμες θεραπευτικές συστάσεις. [9], [10]
Τι κάνει η γλυκίνη από μόνη της;
Η γλυκίνη είναι ένα αμινοξύ που εμπλέκεται, μεταξύ άλλων, στη σύνθεση γλουταθειόνης, κολλαγόνου, κρεατίνης, αίμης και πουρινών. Στο πλαίσιο της GlyNAC, ωστόσο, ο πιο σημαντικός ρόλος της είναι ως ένα από τα συστατικά που απαιτούνται για την κατασκευή της γλουταθειόνης. [2], [11], [12]
Τι κάνει η NAC από μόνη της;
Η NAC, ή Ν-ακετυλοκυστεΐνη, είναι ένα παράγωγο της κυστεΐνης. Από την άποψη της γλουταθειόνης, η σημασία της προέρχεται κυρίως από το γεγονός ότι μπορεί να αυξήσει τη διαθεσιμότητα κυστεΐνης και η κυστεΐνη είναι ένα από τα αμινοξέα που απαιτούνται για τη σύνθεση της GSH. Η NAC έχει επίσης ιατρικές χρήσεις, όπως ως βλεννολυτικός παράγοντας και ως αντίδοτο σε περίπτωση υπερδοσολογίας παρακεταμόλης. [5], [13]
Είναι η GlyNAC ασφαλής;
Σε κλινικές μελέτες που αφορούσαν ηλικιωμένους ενήλικες, η GlyNAC περιγράφηκε ως καλά ανεκτή στις δόσεις και τις διάρκειες που μελετήθηκαν. Αυτό δεν σημαίνει, ωστόσο, ότι όλοι πρέπει να χρησιμοποιούν την GlyNAC χωρίς να το λαμβάνουν υπόψη. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται από ηλικιωμένους, άτομα με χρόνια νοσήματα, άτομα που λαμβάνουν πολλαπλά φάρμακα και άτομα με νεφρική νόσο, ηπατική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο, άσθμα ή σημαντική γαστρεντερική ευαισθησία. [5], [7], [8], [13]
Αντικαθιστά η GlyNAC την ιατρική θεραπεία ή μια υγιεινή διατροφή;
Όχι. Η GlyNAC θα πρέπει να αντιμετωπίζεται ως πιθανή υποστήριξη για έναν επιλεγμένο μεταβολικό μηχανισμό - σύνθεση γλουταθειόνης - όχι ως υποκατάστατο της ιατρικής θεραπείας, της διαχείρισης χρόνιων παθήσεων, της διατροφής, της σωματικής δραστηριότητας ή της ιατρικής συμβουλής. Οι τρέχουσες μελέτες είναι ενδιαφέρουσες, αλλά εξακολουθούν να απαιτούν επιβεβαίωση σε μεγαλύτερες και πιο μακροχρόνιες κλινικές δοκιμές. [1], [7], [8], [9], [10]
- Kumar P. et al., “Glycine and N-acetylcysteine (GlyNAC) supplementation in older adults improves glutathione deficiency, oxidative stress, mitochondrial dysfunction, inflammation, insulin resistance, endothelial dysfunction, genotoxicity, muscle strength, and cognition: Results of a pilot clinical trial,” Clinical and Translational Medicine, 2021. PubMed | Full text PMC
- Lu S.C., “Glutathione synthesis,” Biochimica et Biophysica Acta, 2013. PubMed | Full text PMC
- Forman H.J., Zhang H., Rinna A., “Glutathione: overview of its protective roles, measurement, and biosynthesis,” Molecular Aspects of Medicine, 2009. PubMed | Full text PMC
- Cui H., Kong Y., Zhang H., “Oxidative Stress, Mitochondrial Dysfunction, and Aging,” Journal of Signal Transduction, 2012. PubMed | Full text PMC
- Tenório M.C.S. et al., “N-Acetylcysteine (NAC): Impacts on Human Health,” Antioxidants, 2021. PubMed | Full text PMC
- Sekhar R.V. et al., “Deficient synthesis of glutathione underlies oxidative stress in aging and can be corrected by dietary cysteine and glycine supplementation,” American Journal of Clinical Nutrition, 2011. PubMed | Full text PMC
- Kumar P. et al., “Supplementing Glycine and N-Acetylcysteine (GlyNAC) in Older Adults Improves Glutathione Deficiency, Oxidative Stress, Mitochondrial Dysfunction, Inflammation, Physical Function, and Aging Hallmarks: A Randomized Clinical Trial,” The Journals of Gerontology: Series A, 2023. PubMed | Full text PMC
- Lizzo G. et al., “A Randomized Controlled Clinical Trial in Healthy Older Adults to Determine Efficacy of Glycine and N-Acetylcysteine Supplementation on Glutathione Redox Status and Oxidative Damage,” Frontiers in Aging, 2022. PubMed | Full text PMC | Journal page
- Kumar P. et al., “Supplementing Glycine and N-acetylcysteine (GlyNAC) in Aging HIV Patients Improves Oxidative Stress, Mitochondrial Dysfunction, Inflammation, Endothelial Dysfunction, Insulin Resistance, Genotoxicity, Strength, and Cognition,” AIDS, 2020. PubMed | Full text PMC
- Sekhar R.V., “GlyNAC (Glycine and N-Acetylcysteine) Supplementation Improves Impaired Mitochondrial Fuel Oxidation and Lowers Insulin Resistance in Patients with Type 2 Diabetes: Results of a Pilot Study,” Antioxidants, 2022. PubMed | Full text PMC
- Razak M.A. et al., “Multifarious Beneficial Effect of Nonessential Amino Acid, Glycine: A Review,” Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2017. PubMed | Full text PMC
- Johnson A.A., Cuellar T.L., “Glycine and aging: Evidence and mechanisms,” Ageing Research Reviews, 2023. PubMed
- Ershad M. et al., “N-Acetylcysteine,” StatPearls / NCBI Bookshelf. NCBI Bookshelf